Оцінка клінічної ефективності й переносимості Тіотриазоліну у хворих із нестабільною стенокардією

Є.П. СВИЩЕНКО, Л.В. БЕЗРОДНА ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України В.П. ШПАК, А.Г. ДУБЧАК
КПКОР «Київський обласний кардіологічний диспансер»

Доцільність і ефективність метаболічної терапії при ішемічній хворобі серця (ІХС) залишаються предметом дискусій, однак пошук засобів, спрямованих на оптимізацію метаболічних процесів у міокарді у хворих зі стабільною й нестабільною стенокардією, не припиняється. Це обумовлено тим, що патологічні процеси в серці при ішемії й реперфузії — збільшення утворення вільних радикалів, перекисне окислювання ліпідів, кальцієве перевантаження, запалення, клітинний ацидоз, пригнічення антиоксидантної системи — беруть участь в ушкодженні мембранних структур кардіоміоцитів. Застосування ж препаратів із мембранопротекторними властивостями сприяє захисту мембранних систем за допомогою зменшення ступеня їх ушкодження, запобігання переходу оборотних змін у необоротні [8, 10]. На сьогодні позитивний досвід використання метаболічних засобів у лікуванні ІХС закріплений рекомендаціями Європейського товариства кардіологів [17] на підставі, з одного боку, доведеного антиішемічного й антиангінального ефектів метаболічних препаратів (триметазидин, ранолазин) [11–13, 16, 18], з іншого — недостатньої переконливості даних щодо переваги комбінації декількох препаратів із гемодинамічною спрямованістю за впливом на якість життя пацієнтів і прогноз захворювання порівняно з ефективністю застосування одного з них [20]. І хоча в основі антиангінального й антиішемічного лікування традиційно лежить гемодинамічний підхід, що грунтується на зниженні потреби міокарда в кисні або збільшенні його надходження, концепція метаболічної терапії набула значного поширення [6, 16–18]. При гострому коронарному синдромі застосування препаратів із кардіоцитопротекторним механізмом дії спрямоване на оптимізацію процесів утворення й витрати енергії в міокарді, а також на нормалізацію балансу між інтенсивністю вільнорадикального окислювання й антиоксидантним захистом [3, 6] з метою зменшення прогресуючого ушкодження кардіоміоцитів.
Щодо ряду метаболічних препаратів, що відзначаються антиоксидантними, мембранопротекторними властивостями, є докази їх ефективності при ішемічній хворобі серця [9, 18, 19]. Так, установлено, що антиішемічна дія триметазидину еквівалентна за ефективністю препаратам базисної терапії ІХС — адреноблокаторам і антагоністам кальцію [14, 15]. Застосування L-карнітину сприяє зменшенню тяжкості ішемічного ушкодження кардіоміоцитів [19]. C.J. Pepine і M.A. Welsch (1995) показали, що L-карнітин є ефективним антиангінальним засобом, що зменшує депресію сегмента ST і кінцево-діастолічний тиск у лівому шлуночку при стрестесті у хворих з ІХС. Виявлена здатність кверцетину — засобу з антиоксидантною та метаболічною активністю — зменшувати дилатацію порожнини лівого шлуночка й поліпшувати його насосну функцію у хворих з інфарктом міокарда й гострою серцевою недостатністю [7]. 
Досвід застосування оригінального вітчизняного препарату Тіотриазолін у лікуванні серцево-судинної патології також свідчить про його високу ефективність як кардіопротекторного засобу [4, 5, 9, 18]. В основі антиоксидантної та протиішемічної дії Тіотриазоліну лежить здатність знижувати ступінь пригнічення окисних процесів у циклі Кребса, підсилювати компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, збільшувати внутрішньоклітинний фонд АТФ [4]. В ішемізованих тканинах Тіотриазолін істотно підвищує рівень РНК, активує процеси протеїнсинтезу, що вказує на ініціювання процесів адаптації, які забезпечують перебудову метаболізму клітин в умовах гіпоксії без підвищення потреби в кисні й утворення вільних радикалів. Доведені виражені антиоксидантні властивості препарату [5].
Метою даного дослідження стала оцінка ефективності й переносимості препарату Тіотриазолін виробництва «Артеріум» (Україна) у хворих на ІХС із нестабільною стенокардією.

Матеріал і методи

У дослідження були включені 80 пацієнтів із діагнозом ІХС: нестабільна стенокардія, СН I, ФК II, віком від 46 до 68 років (у середньому 53,4 ± 0,9 року). Діагноз встановлювали на підставі даних клінічного аналізу, ЕКГ та результатів лабораторного дослідження відповідно до загальноприйнятих критеріїв. Усім хворим при первинному обстеженні були зроблені електрокардіографія, загальноклінічні аналізи, ліпідограма, визначені активність креатинфосфокінази (КФК) й амінотрансфераз крові — аспартатамінотрансферази (АСТ) й аланінамінотрансферази (АЛТ), уміст тропоніну (з метою виключення повторного Q-інфаркту міокарда) і С-реактивного протеїну (СРП) у крові, проведене 24-годинне холтерівське моніторування ЕКГ й ехокардіографічне дослідження (ЕхоКГ). Холтерівське моніторування проводили за допомогою апарата EC-GO (Meditech, Угорщина). Визначалися кількість больових (БІМ) і безбольових (ББІМ) епізодів ішемії міокарда, середня тривалість кожного епізоду та їх сумарна тривалість за добу. При ехокардіографічному дослідженні визначали кінцевосистолічний і кінцево-діастолічний об’єми, фракцію викиду (ФВ), товщину задньої стінки лівого шлуночка (ТЗС) і міжшлуночкової перегородки (ТМП), розраховували кінцево-систолічний (КСІ), кінцеводіастолічний (КДІ) індекси й індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ). Динаміку толерантності до фізичного навантаження оцінювали за даними 6-хвилинного тесту. Згідно із записом у щоденнику пацієнта визначали кількість нападів стенокардії й кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень на початку й наприкінці спостереження й у середньому за добу у відповідні періоди.

Таблиця 1. Клінічна ефективність Тіотриазоліну у хворих на ІХС із нестабільною стенокардією

Таблиця 2. Результати проби з 6-хвилинною ходьбою на початку
й  через  12  тижнів  лікування в  основній  і  контрольній  групах

Концентрацію СРП визначали турбодиметричним методом із ви- користанням набору фірми  «Біосистем»  (Іспанія) на автоматичному аналізаторі «А-25» (Іспанія). За даною методикою вміст СРП у нормі становить 0–6  мг/л.
За принципом випадкової вибірки хворі були розподілені на дві групи по 40 осіб у кожній — основну й контрольну. У контрольній групі до базисної терапії β-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ, нітратами, статинами, антитромбоцитарними й антитромбіновими засобами додатково призначали Тіотриазолін у вигляді ін’єкцій 2,5% розчину внутрішньом’язово по 4 мл 2 рази на день протягом 4 діб, потім — у таблетках по 100 мг 3 рази на день. У контрольній групі пацієнти отримували базисну терапію без призначення яких-небудь метаболічних препаратів. Анальгетики й антиаритмічні препарати призначали за показаннями, частота їх застосування в обох групах істотно  не відрізнялася.
Тривалість лікування досліджуваним препаратом становила 12 тижнів. Наприкінці курсу терапії було проведено повторне обстеження, що включало комплекс досліджень, проведених на початку.
Основна й контрольна групи  були порівнянними за віком, статтю, тяжкістю перебігу захворювання, застосовуваними дозами базисної терапії, супутньою патологією (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія). Статистична обробка даних була проведена   на персональному комп’ютері із застосуванням пакета статистичного аналізу SPSS. Для оцінки вірогідності розбіжності зв’язаних сукупностей використовувався парний критерій Вілкоксона, для незалежних — критерій Манна — Уїтні.

Результати

За час спостереження було відзначене суттєве поліпшення клінічного стану хворих в обох групах, що обумовлено застосуванням усього комплексу лікування нестабільної стенокардії. Разом із тим у процесі спостереження у двох пацієнтів основної і трьох пацієнтів контрольної групи нестабільна стенокардія трансформувалася в гострий інфаркт міокарда без зубця Q, ще один пацієнт контрольної групи через 10 тижнів спостереження був повторно госпіталізований із гострим коронарним синдромом, у зв’язку з чим ці хворі були виведені з дослідження.
Початково вірогідних розбіжностей між групами за частотою ангінозних нападів (за тиждень і за добу), їх тривалістю, кількістю таблеток нітрогліцерину для купірування одного нападу й кількістю споживаного нітрогліцерину за добу не було. У динаміці спостереження було відзначене вірогідне зменшення середньої кількості нападів стенокардії за добу: з 3,41 ± 0,32 до 1,03 ± 0,15 в основній (Р < 0,01) і з 3,52 ± 0,35 до 1,54 ± 0,12 (Р < 0,05) у контрольній групі; спостерігалося також зменшення тривалості ангінозних нападів (Р < 0,001), кількості таблеток нітрогліцерину для купірування одного нападу стенокардії (Р < 0,001) та кількості споживаних таблеток нітрогліцерину за добу (Р < 0,001) в обох групах. До кінця спостереження основна й контрольна групи вірогідно відрізнялися між собою за частотою ангінозних нападів — 1,03 ± 0,15 і 1,54 ± 0,12 хв(Р < 0,05), їх тривалістю — 7,52±0,21 і 9,94 ± 0,24 хв (Р < 0,001), кількістю таблеток нітрогліцерину, споживаних за  добу, — 1,02  ± 0,24  і 1,65  ± 0,19  (Р  < 0,05)  відповідно. За кількістю таблеток нітрогліцерину, необхідною для купірування одного нападу,   вірогідної  розбіжності  між групами виявлено не було.
Антиангінальний ефект лікування, мабуть, обумовлений застосуванням комплексу препаратів, однак вірогідна розбіжність між групами через 12 тижнів терапії за частотою й тривалістю нападів стенокардії, кількістю прийнятих таблеток нітрогліцерину за добу свідчить про антиангінальну активність Тіотриазоліну і його  позитивний вплив  на  перебіг нестабільної стенокардії.
За результатами проби з 6-хвилинною ходьбою до кінця строку спостереження в обох групах було відзначене вірогідне порівняно з початковими даними збільшення дистанції, пройденої за 6 хв (табл. 2), що свідчить про підвищення толерантності до фізичного навантаження в процесі терапії.
В основній групі пацієнтів, які приймали Тіотриазолін, дистанція при 6-хвилинній ходьбі збільшувалася на 53,3 ± 2,1 % (Р < 0,001), у контрольній — на 39,8 ± 2,4 % (Р < 0,01), що опосередковано вказує на збільшення в пацієнтів обох груп коронарного резерву міокарда на фоні лікування.
У групі Тіотриазоліну дистанція при зазначеній пробі збільшилася значніше, ніж у контрольній групі (Р < 0,05), що підтверджує антиішемічну ефективність Тіотриазоліну.
Аналіз результатів холтерівського моніторування ЕКГ (табл. 3) дозволив виявити виражену позитивну динаміку у вигляді зменшення кількості епізодів БІМ з 3,22 ± 0,11 до 0,92 ± 0,12 (Р < 0,001) і з 3,31 ± 0,14 до 1,28 ± 0,11 (Р < 0,001) в основній і контрольній групах відповідно й епізодів ББІМ в основній та контрольній групах (Р < 0,01). В обох групах також вірогідно зменшилася середня моніторування ЕКГ (табл. 3) дозволив виявити виражену позитивну динаміку у вигляді зменшення кількості епізодів БІМ з 3,22 ± 0,11 до 0,92 ± 0,12 (Р < 0,001) і з 3,31 ± 0,14 до 1,28 ± 0,11 (Р < 0,001) в основній і контрольній групах відповідно й епізодів ББІМ в основній та контрольній групах (Р < 0,01). В обох групах також вірогідно зменшилася середня (Р < 0,01) і сумарна (Р < 0,001) тривалість епізодів больової й безбольової ішемії. До кінця строку спостереження в групі Тіотриазоліну були відзначені вірогідно менші, ніж у контрольній групі, частота (Р < 0,05), середня (Р < 0,05) і сумарна (Р < 0,001) тривалість епізодів клінічно вираженої ішемії. За кількістю епізодів безбольової ішемії до кінця 12-го тижня терапії групи істотно не відрізнялися між собою (Р < 0,05), однак середня й сумарна тривалість епізодів ББІМ у групі Тіотриазоліну була вірогідно (Р < 0,05) меншою, що вказує на антиішемічні властивості Тіотриазоліну й підтверджує експериментальні дані [1, 2].
Результати ЕхоКГ (табл. 4) показали, що на початку основна й контрольна групи пацієнтів не відрізнялися за морфофункціональним ста- ном міокарда лівого шлуночка.

Таблиця 3. Динаміка показників холтерівського моніторування ЕКГ у хворих із нестабільною стенокардією в процесі лікування із включенням Тіотриазоліну (основна група) і без нього (контроль- на група)

 Примітки: 1 — Р < 0,01; 2 — Р < 0,001 порівняно з початковими значен- нями; 3 — Р < 0,05 порівняно з даними основної групи; 
4 — Р < 0,001 порівняно з даними основної групи.

Таблиця 4. Динаміка морфофункціонального стану ЛШ у хворих із нестабільною стенокардією на фоні 12-тижневого курсу терапії в основній і контрольній групах 

Примітка: 1 — Р < 0,05 при порівнянні показників на початку й через 12 тижнів терапії.

На фоні лікування в обох групах при ехокардіологічному дослідженні була відзначена позитивна динаміка у вигляді зменшення КДІ й КСІ (Р < 0,05). При цьому вірогідної зміни ФВ не спостерігали (Р > 0,05). Зменшення ІММЛШ (Р < 0,05) через 12 тижнів терапії відбувалося як за рахунок зменшення товщини стінок ЛШ, так і його розміру; КДІ в основній групі зменшився з 70,40 ± 1,48 до 64,24 ± 1,25 л/м2 (Р < 0,05), у контрольній — з 69,86 ± 0,78 до 63,35 ± 0,92 л/м2 (Р < 0,05). Наприкінці курсу спостереження вірогідних розбіжностей між групами за всіма показниками ЕхоКГ виявлено не було.
Позитивні зрушення морфофункціонального стану ЛШ у процесі 12-тижневого лікування обумовлені, мабуть, антиішемічною дією комплексної базисної терапії, здатністю -адреноблокаторів й інгібіторів АПФ впливати на процеси ремоделювання ЛШ. Ряд авторів указують на можливість поліпшення насосної функції ЛШ у процесі застосування препаратів із метаболічним і антиоксидантним ефектом при гострому коронарному синдромі [2, 7]. Однак у наше дослідження ввійшли пацієнти з початково збереженою систолічною функцією ЛШ, що, мабуть, і послужило причиною відсутності вірогідного впливу Тіотриазоліну на ФВ.
Одним із маркерів запального процесу при атеросклерозі є СРП, рівень якого при нестабільній стенокардії має високе прогностичне значення щодо найближчого й віддаленого прогнозу перебігу захворювання й розвитку ускладнень.
На початку в обох групах рівень СРП не відрізнявся й був вірогідно (Р < 0,05) вищим за нормальні значення. В основній групі пацієнтів він становив 9,20 ± 0,13 мг/дл, у контрольній групі — 9,08 ± 0,15 мг/дл. Через 12 тижнів терапії було виявлене його вірогідне зниження до 6,22 ± 0,12 мг/дл (Р < 0,05) у групі пацієнтів, які отримували Тіотриазолін, і до 6,97 ± 0,13 мг/дл (Р < 0,05) у контрольній групі. При цьому необхідно відзначити вірогідно (Р < 0,05) більш суттєве зниження СРП у процесі спостереження в пацієнтів основної групи, що свідчить про більш сприятливий вплив комплексного лікування із включенням Тіотриазоліну на перебіг атеросклерозу у хворих із нестабільною стенокардією. Це може бути пояснене його коригуючим впливом на енергетичний метаболізм і антиоксидантною активністю, протекторними властивостями стосовно автоімунного запального процесу [1, 2].
При аналізі динаміки біохімічних параметрів у процесі терапії не було виявлено істотних змін за винятком тенденції до зниження загального холестерину й ліпопротеїнів низької щільності в групі Тіотриазоліну.
Таким чином, отримані нами дані свідчать, що:
— Тіотриазолін поліпшує клінічний перебіг нестабільної стенокардії за рахунок зменшення частоти й тривалості ангінозних нападів, кількості таблеток нітрогліцерину, прийнятих хворими за добу;
— при пробі з 6-хвилинною ходьбою Тіотриазолін вірогідно збільшує дистанцію, зменшує кількість, середню й сумарну тривалість епізодів больової й безбольової ішемії міокарда при холтерівському моніторуванні ЕКГ, що свідчить про його антиішемічну ефективність;
— Тіотриазолін сприяє зниженню рівня СРП — маркера системного запалення при ІХС.

Отже, включення Тіотриазоліну в схему терапії хворих із нестабільною стенокардією сприяє оптимізації лікування цього захворювання.

Література

1. Беленічев І.Ф., Мазур І.А., Волошин М.А. та ін. Механізм енерготропної та антиоксидантної дії тіотриазоліну // Клиническая фармакология. — 2008. — № 13–14. — C. 10-12
2. Волошин Н.А., Визир В.А., Волошина И.Н. Тиотриазолин, тиоцетам, тиодарон в практике врача. — Запорожье, 2008. — 223 c.
3. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. — 2003. — № 4. — С. 70-74.
4. Лишневская В.Ю., Папуга М.С., Ельникова В.А. Выбор оптимальной метаболической терапии у больных ИБС пожилого возраста // Практична ангіологія. — 2006. — № 3. — С. 3-6.
5. Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф. и соавт. Метаболитотропные препараты. — Запорожье, 2007. — 303 с.
6. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и соавт. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. — Запорожье, 2005. — 160 с.
7. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. — К.: Наукова думка, 2008. — 514 с.
8. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Эффективность внутривенной формы блокатора 5-липоксигеназы кверцетина у больных с инфарктом миокарда и синдромом острой сердечной недостаточности: возможная связь с коррекцией метаболизма оксида азота // Укр. мед. часопис. — 2005. — № 2(46). — С. 45-51.
9. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. — 2001. — № 3(23). — С. 5-11.
10. Поливода С.Н., Черепок А.А., Рекалов Д.Г. Mедикаментозное лечение стабильной стенокардии напряжения. Роль метаболических средств // УКЖ. — 2005. — № 2. — С. 91-94.
11. Шумаков А.А., Талаева Т.В., Пархоменко А.Н., Братусь В.В. Острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, лечение. — К., 2006. — 607 с.
12. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parcer J.O. et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — V. 43. — P. 1375-1382.
13. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parcer J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004. — V. 291. — P. 309-316.
14. Chazov E.I., Lepakchin V.K., Zharova E.A. et al. Trimetazidine in Angina Combination Therapy — the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo-controlled, multicentеr study // Am. J. Ther. — 2005. — V. 12. — P. 35-42.
15. Dalla-Volta S., Maraglino G., Della-Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind, crossover study // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1990. — V. 4. — P. 853-860.
16. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine a new concept in treatment of angina: comparison with propranolol in patients with stable angina // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1994. — V. 37. — P. 279-288.
17. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long-term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischemic dilated cardiomyopathy // Heart. — 2005. — V. 91. — Р. 151-163.
18. Fox K., Garcia A., Ardissino et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // European Heart Journal. — 2006. — V. 27. — P. 1341-1381.
19. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart J. — 2004. — V. 25. — Р. 634-641.
20. Lliceto S., Scrutinio D., Bruzzi P. et al. Effects of L-carnitine administration on left ventricular remodeling after acute anterior myocardial infarction: the L-carnitine ecocardiografia digitalizzta infarto miocardico (CEDIM) trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 1995. — V. 26. — P. 380-387.
21. Williams S.V., Fihn S.D., Gibbons R. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: diagnosis and risk stratification // Ann. Intern. Med. — 2001. — V. 135. — P. 530-547.