Ефективність Тіотриазоліну в лікуванні ішемічної хвороби серця в комбінації з стандартною терапією – результати подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження

Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й.
Національний медичний університет імені О.О.Богомольця

Резюме: позитивний вплив тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на стабільну стенокардію напруги ІІ-ІІІ ФК проявлявся збільшенням толерантності до фізичного навантаження, достовірним покращення показників якості життя 
Ключові слова: ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруги, метаболічна терапія, тіотриазолін.

Лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) тривалий час розглядалося з позицій покращення кардіогемодинаміки. Відомо, що патогенетично обумовлена дія традиційних лікарських засобів спрямована на зниження потреби міокарда в кисні або на збільшення надходження кисню до кардіоміоцита. Препарати, що впливають на гемодинамічні параметри, ефективні, коли мова йде про профілактику нападів стенокардії, але фактично не захищають клітину міокарда від ішемічних змін.

Ось чому останніми десятиліттями науковий пошук фармакологів, фармацевтів і клініцистів був спрямований на синтез, створення і впровадження в медичну практику кардіопротекторів, засобів, які успішно усувають порушення клітинного метаболізму, іонного гомеостазу та функцій мембран кардіоміоцитів, попереджуючи розвиток незворотніх процесів в міокарді. І на сьогодні метаболічна терапія зайняла повноправне чільне місце в схемах лікування серцево-судинної патології, ввійшовши в міжнародні рекомендації (1-4).

Виникнення метаболічного підходу в лікуванні ІХС традиційно пов’язують з глюкозо-інсуліново-калієвою сумішю (ГІК), яку в 1962 році D. Sodi-Pallaris та співавтори вперше застосували в нерандомізованому дослідженні і показали, що ГІК позитивно впливає на динаміку ЕКГ при гострому інфаркті міокарда, покращує раннє виживання. В наступних дослідженнях було продемонстровано, що ГІК, як і нікотинова кислота, знижує вивільнення вільних жирних кислот (ВЖК) адипозоцитами, а це в свою чергу призводить до зниження концентрації ВЖК в зоні ішемізованого міокарда. Отримані дані дозволили зробити висновок про те, що, блокуючи окислення ВЖК можна досягти значної активації окислення глюкози. Саме такий фармакологічний підхід отримав найбільше розповсюдження в метаболічній терапії ІХС та стабільної стенокардії напруги, ось чому оптимальним ефектом метаболічної терапії вважають покращення ефективності поглинання кисню міокардом в умовах ішемії (7,14,16,18).
Арсенал медикаментозних засобів із визнаною метаболічною дією із року в рік поповнюється. В кардіологічній практиці широкого застосування знайшли препарати із властивою метаболічною дією, серед яких такі визнані, як триметазидин, ранолазин, тіотриазолін , L- карнітин, мілдронат, мексікор, кверцетин, кардонат, а в неврологічній – актовегін, мексидол, ноотропіл, інстенон, тіотриазолін із притаманної для них найбільшою тропністю до міокарда чи нервової тканини. Більшість із засобів пройшли порівняльні дослідження і підтвердили свою клінічну ефективність. Позитивними рисами метаболічних засобів є повна відсутність небажаних гемодинамічних впливів, добра переносимість всіма віковими групами, спрямованість впливу на глибинні метаболічні механізми розвитку ішемії і кардіоцитопротекції. Раціональне утворення і використання енергії є ключовим моментом в розвитку кардіальної патології, а засоби метаболічної спрямованості підвищують стійкість тканин до гіпоксії і наслідків реперфузії. Останнім часом метаболічна терапія стала одним із напрямків в лікуванні коронарогенної серцевої недостатності( 5,6).

Незаперечливі докази фармакологічного захисту міокарда при синдромі ішемії-реперфузії знайшли своє відображення в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів ЄТК (2006) щодо призначення метаболічної терапії хворим на стабільну стенокардію. Зокрема, ЄТК рекомендовано для зменшення вираженості симптомів і проявів ішемії застосовувати по можливості метаболічні засоби (триметазидин, ранолазин) (клас ІІв), як додаткову терапію, або при непереносимості її як загальноприйнятої, замість неї. 

Ішемічні і реперфузійні синдроми, як часті супутники ішемічної хвороби серця (ІХС) при атеросклеротичному ураженні судин та власне ішемія мікарда характеризуються недостатнім забезпеченням тканин киснем, виснаженням запасів АТФ і креатинфосфата в кардіоміоциті; переключенням гліколіза з аеробного на анаеробний шлях, підсиленням внутрішньоклітинного ацидозу, дисфункцією іонних насосних каналів, підвищенням рівня натрію, кальцію, зниженням калію в цитоплазмі кардіоміоцитів. Розбалансованість окислювально-відновних процесів в мітохондріях призводить до необмеженого утворення вільних радикалів та інших агресивних чинників, які не лише пошкоджують клітинну мембрану кардіоміоцита, але і ініціюють клітинний апоптоз, як вияв запрограмованої смерті клітин (7,14,15, 17,18). Порушення процесів мікроциркуляції, ендотеліальної дисфункції, активація системи фагоцитуючих мононуклеарів, Т-лімфоцитів і лейкоцитів, тобто імунного і системного запалення, із активацією індукторів клітинного апоптозу і послідуючим ремоделюванням лівого шлуночка – ось той неповний перелік багатогранності ішемічних проявів, ішемічної кардіоміопатії.

Щоб збагнути особливості енергетичного метаболізму у здоровому і ішемізованому міокарді слід нагадати, що в міокарді за фізіологічних умов синтез АТФ, як головного субстрату енергетичного метаболізму реалізується через цикли катаболізму глюкози і вільних жирних кислот(ВЖК), які є динамічно урівноваженими. На долю жирних кислот (пальмитинова, стеаринова) припадає 60-80% синтезу АТФ, в той час як гліколітичний шлях синтезу АТФ складає 20-30% від всієї енергії, яка виробляється в серці. Для порівняння із 1 молекули пальмитинової кислоти синтується 134, а із стеаринової кислоти – 147 молекул АТФ, в той час як із 1 молекули глюкози – 32 молекули АТФ. В здоровому міокарді енергозабезпечення здійснюється за рахунок аеробного β-окислення ВЖК з подальшим відщепленням – ацетил-КоА, причому за більшої потреби в кисні. Так, для утворення тієї ж кількості АТФ із ВЖК необхідно на 17% більше кисню, ніж при окисленні глюкози. В реакції цикла трикарбонових кислот катаболізм ліпідів і глюкози здійснюється по загальноприйнятному шляху, проте обумовлює конкуренцію за можливість окислення. 

Енергія АТФ черпається на:
• 75-80% – забезпечення скоротливої здатності міокарда і транспорт іонів Na+, K+, Ca+2 через сарколеми і мітохондріальні мембрани;
• 20-25% – збереження об’єму мітохондрій, ресинтез глікогена, активування цикла Кребса.

Звісно, глюкоза є не менш важливим енергетичним субстратом. В умовах дефіциту кисню глюкоза здатна пригнічувати окислення ВЖК. Поступаючи в міокард чи утворюючись із ендогенного глікогену, її енергетичного резерву при ішемії, найбільша частка глюкози, вступаючи в реакції окислення утворюється із глікогену. Запаси глікогену в міокарді складають не більш ніж 1% від загального об’єму клітин. 

Відомо, метаболізм глюкози здійснюється за двома шляхами аеробного і анаеробного гліколізу:
Аеробний гліколіз: у разі окислювального фосфорилювання в мітохондріях в піруватдегідрогеназному циклі трикарбонових кислот окислення глюкози здійснюється за участі кисню з утворенням пірувату, який призводить до синтезу незначної, менше 10% кількості АТФ і під впливом фермента піруватдегідрогенази конвертується в ацетил–коензим А Для прикладу, окислення 2 моль пірувата супроводжується синтезом 30 молекул АТФ і ця реакція інгібується надлишком ацетил–коензим А і ВЖК . З точки зору кількості синтезованої енергії аеробний гліколіз є більш продуктивним метаболізмом глюкози. 
Анаеробний гліколіз – метаболізм глюкози в цитозолі кардіоміоцита без участі кисню. Анаеробний шлях включає схожі шляхи перетворювання глюкози до пірувата, але з послідуючим перетворенням пірувата в лактат (молочну кислоту). За відсутності або дефіциті в клітині кисню піровиноградна кислота підлягає відновленню до молочної кислоти. Такий механізм є менш енергетично вигідним, проте він відіграє неабияку роль при виникненні ішемії міокарда.

Щодо енергетичного метаболізму за умов ішемії міокарда, так відомо, що при гіпоперфузії порушується утворення енергії і вичерпуються її резерви. При зменшенні поступлення кисню в кардіоміоцит в мітохондріях накопичується велика кількість недоокислених жирних кислот із руйнівною дією стосовно клітинних мембран.

Серед пошкоджуючих механізмів :
• інгібування утилізації глюкози під час ішемії і реперфузії;
• розрізненість окислення в електронно-транспортному ланцюгу мітохондрій;
• порушення властивостей мембранних ферментів;
• пригнічення функції мітохондрій і швидкості продукції АТФ;
• підвишення проникливості мембран для іонів Са+2, що супроводжується підвищенням бета-адренергічної відповіді міокарда.

При виникненні ішемії в кардіоміоцитах не відбувається адекватного синтезу креатинфосфата і АТФ, концентрація останньої прогресивно і швидко падає, активується анаеробний гліколіз, при якому із пірувата синтезується лактат і навсього 2 молекули АТФ. Анаеробний гліколіз не взмозі покрити енергетичну потребу кардіоміоцита, так як забезпечує синтез не більш ніж 50% необхідної АТФ. Надлишок лактата поступаючи в клітину слугує надійною ознакою ішемії.

В умовах ішемії активація гліколітичних шляхів утворення АТФ набуває першочергового значення. За умов енергодефіциту кардіоміоцити починають використовувати глюкозу із ендогенного глікогена, так як вона вже фосфорильована (на відміну від екзогенної глюкози, яка транспортується в клітину), і її утилізація не потребує затрат АТФ для початкової активації. Проте запаси глікогена в кардіоміоцитах виснажуються достатньо швидко, через що виникає необхідність активації резервних шляхів утворення АТФ. 

Короткочасно підтримувати енергетичний стан серця в умовах обмеженої доставки кисню може розпад 1 молекули глюкози до двух молекул пірувата при фосфогліцераткіназній і піруваткіназній реакціях, в результаті яких АДФ фосфорилюється до АТФ .

Таким чином, клітинним метаболізмом при ішемії міокарда є використання ендо- і екзогенного пірувата, який активно поглинається міокардом із крові. Піруват переноситься до мітохондрій, де при участі піруватдегідрогенази трансформується в ацетил-КоА. Активність піруватдегідрогенази вважається рушійним фактором в гліколітичному шляхові утворення енергії. Із 1 молекули глюкози при трансформації в піруват утворюються 2 молекули АТФ, а при послідуючому окисленні пірувата в циклі трикарбонових кислот – 34 молекули АТФ. При ішемії “переключається” метаболізм кардіоміоцита на використання ЖК в заміну окислення інших субстратів, зокрема глюкози. Проте це вимагає на 15% більших витрат молекулярного кисню і “киснева вартість” окислення глюкози є дещо нижчою за окислення ЖК. Через що в умовах ішемії більшу перевагу складає шлях окислення глюкози, що дозволяє ефективно використовувати залишковий кисень. 

Отже, в умовах ішемії сповільнюється робота дихального ланцюга і цикла Кребса, поступово зменшується утворення ацетил-КоА, падає швидкість окислення не лише глюкози, а і ЖК. Накопичені недоокислені ЖК, розрізнюють тканинне дихання, сприяють розвитку ацидозу, перевантаження клітини Са і натрієм, що неминуче порушує розслаблення кардіоміоцита і в подальшому скоротливість.

Раніш проведені дослідження встановили, що аеробний метаболізм припиняється при сповільненні коронарного кровотоку менше за 0,56 мл/хв/кг маси міокарда. При поглибленні ішемії єдино можливим механізмом синтеза АТФ стає анаеробний гліколіз з утворенням АТФ і лактата. Під впливом лактатдегідрогенази молочна кислота може окислятися знову, утворюючи піруват, який і приймає участь у подальших перетвореннях. Надлишок молочної кислоти формує тканинний лактатацидоз, який розрізнює окислювальне фосфорилювання і викликає перевантаження кардіоміоцитів Са+2. Лактоацидоз активуючи фосфоліпазу А2, обумовлює пошкодження мембранних структур і ініціює процеси перекисного окислення ліпідів. Надлишок лактата зсуває рівновагу у бік ацидоза, який активує периферичні больові рецептори сегментів С7-Т4 спинного мозку, викликаючи розвиток ангінозних болей. Формується гіпоксичний тип метаболізму. Ось чому зниження внутрішньоклітинного лактата через трансформацію в піруват є ключовим в метаболічній терапії.

Таким чином, одним із основних завдань метаболічної терапії є гальмування окислення ВЖК і “переключення” метаболізма кардіоміоцита на окислення глюкози, що надасть можливість більш ефективного використання залишкового кисню.

Значний прогрес який останніми роками був досягнутий у розумінні ролі енергетичного метаболізму серця в патогенезі ішемії міокарда спонукав до розробки нової метаболічної концепції в лікуванні хворих із ІХС. Оптимізація енергетичного метаболізму міокарда базується на підвищенні окислення глюкози міокарда, що підсилює функціональну здатність серця і захищає міокард від ішемічних і реперфузійних пошкоджень За умов хронічної гіпоперфузії використання глюкози міокардом може покращуватися при модуляції метаболізму ВЖК не без допомоги препаратів , які інгібують їх окислення. Із урахуванням різнобічності патогенетичних механізмів формування, прогресування ішемічної хвороби серця ( ІХС), як найбільш поширеної, так і різномаїття механізмів захисту міокарда класифікація медикаментозних засобів із кардіопротективними властивостями є дещо умовною. Так, серед широковживаних двох груп препаратів із кардіопротекторним ефектом виділяють препарати прямої дії, які безпосередньо зменшують вираженість впливу патогенних факторів на кардиоміоцит та непрямої дії, які зменшують навантаження на серцевий м’яз. Ефект прямих кардіопротекторів, обумовлений місцевим впливом на метаболізм безпосередньо в кардіоміоцитах, стабілізацією клітинних мембран, розширенням коронарних судин і центральним впливом на активність нервових центрів, регулюючих судинний тонус (7). До кардіопротекторів із прямою дією належить і тіотріазолін, вітчизняний препарат, який є класичним антиоксидантом, і впливаючи на енергетичні процеси міокарда зменшує потребу міокарда в кисні, як основної патофізіологічної детермінанти ішемії міокарда. Окрім того, він стабілізує мембрану кардіоміоцитів, справляє антиаритміний ефект, має виражену анаболічну здатність. 

За умов гіпоперфузії міокарда тіотриазолін ефективно вирівнює дисбаланс в системі аденінових нуклеотидів АТФ—АДФ—АМФ, запобігає швидкому виснаженню енергетичних ресурсів клітин та перехід їх метаболізма на енергетично менш вигідний анаеробний шлях окислення глюкози. Знижений вміст креатинфосфокінази при лікуванні хворих на стабільну стенокардію відображає його позитивний вплив на енергетичний обмін і стабілізацію мембран кардіоміоцитів. За умов тканинної гіпоксії тіотриазолін ефективно корегує зміни в циклі Кребса. За здатністю знижувати рівень молочної, а також підвищувати вміст піровиноградної і яблучної кислот тіотриазолін втричі переважає пірацетам. 

Експериментально встановлена здатність тіотриазоліна зменшувати на 42% зону ішемії і некроза міокарда, що статистично достовірно було вищим за застосування карнітина хлорида, як визнаного антиоксиданта і це справляло позитивний вплив на показники ішемічного пошкодження міокарда. Кардіопротекторний ефект тіотриазоліна реалізувався через вплив на біоенергетичний обмін ішемізованого міокарда, що супроводжувалось зростанням рівня ендогенного глікогена і зменшенням рівня ВЖК, що було відтворено на тваринних моделях. 

Останнім часом показано, що антиангінозна дія притаманна метаболічним препаратам: триметадизину, ранолазину, L-карнітину і вітчизняному препарату — тіотриазоліну.

Багаточисленні роботи присвячені вивченню препарату тіотриазоліну у хворих із різними формами ІХС, зокрема на стабільну стенокардію. Аналіз досліджень показав, що препарат включали в комплекс метаболічної терапії в лікуванні хворих із стабільною стенокардією І—IV ФК, і з вираженими ЕКГ ознаками ішемії, постінфарктним кардіосклерозом у осіб похилого віку. Якщо триметазидин суттєво не впливав на показники кардіогемодинаміки, статистично достовірно не змінював рівень систолічного АТ і частоти серцевих скорочень, так при лікуванні тіотриазоліном хворих із постінфарктним кардіосклерозом було встановлено покращення як систолічної, так і діастолічної функції лівого шлуночка (10,11,13,15). Як підсумок встановлено, що комплексна терапія хворих з постінфарктною стенокардією при використанні нітросорбіда, фенігідина і тіотриазоліна позитивно впливає на внутрішньосерцеву гемодинаміку не лише завдяки зниженню переднавантаження (нітросорбід), постнавантаження (фенігідин), але і шляхом підвищення інотропної функції серця, через кардіопротекторну дію тіотриазоліна як засобу метаболічної корекції ішемізованого міокарда. Хронічна гіпоперфузія тканин міокарда пов’язана з атеросклеротичним ураженням коронарних судин обумовлюючи метаболічний енергодефіцит є тією мішенню на яку спрямований дієвий ефект тіотриазоліну як метаболічного засобу.

В роботах, присвячених застосуванню тіотриазоліна у хворих ІХС незалежно від функціонального класу стенокардії в поєднанні із гіпертонічною хворобою показано сприятливий вплив препарата на перебіг захворювання. Відмічено зменшення вираженості больового синдрому і відновлення серцевого ритму у цієї групи хворих. У хворих зі стенокардією зменшувалась кількість ангінозних приступів, збільшувалась толерантність до фізичних навантажень і зменшувалась гіперліпідемія (7,9,12). 

Встановлено, що клінічний ефект тіотриазоліна обумовлений протиішемічними, антиоксидантными, мембраностабілізуючими і імуномодулюючими властивостями. Тіотриазолін підсилює компенсаторну активацію анаеробного гліколіза, зменшує пригнічення процесів окислення в циклі Кребса із збереженням внутрішньоклітинного АТФ. Препарат активує антиоксидантну систему і гальмує процеси окислення ліпідів в ішемізованих ділянках міокарда, зменшує чутливість міокарда до катехоламінів, попереджує прогресування скоротливої здатності серця, стабілізує і зменшує зони некрозу і ішемії міокарда. Антиоксидантний ефект реалізується через підвищення рівня каталази; знижуючи рівень малонового альдегіда і дієнових коньюгат; вільних радикалів, тим самим зменшуючи оксидативний стрес і процеси вільно радикального окислення . У хворих ІХС як додаткову терапію тіотриазолін назначають при гострому ІМ, стенокардії напруження і спокою, постінфарктному кардіосклерозі, аритміях Завдяки унікальній структурі молекули, Тіотриазолін володіє властивостями як прямого, так й не прямого кардіопротектору, тобто, діє безпосередньо як метаболічний препарат, нормалізуючи енергетичні процеси в кардіоміоциті, а й опосередковано – чинить антиагрегантний та метаболічний ефект, знижуючи тим самим навантаження на міокард [19].

Як уже відмічалось, позитивною стороною метаболічних препаратів є повна відсутність гемодинамічних ефектів і спрямованість на глибинні метаболічні механізми розвитку ішемії, виражена кардіоцитопротекція. Препарати метаболічної дії впливаючи на синтез і утилізацію енергетичних процесів тим самим збільшують стійкість тканин до гіпоксії і наслідкам реперфузії, а також в лікуванні серцевої недостатності ішемічного ґенезу. Подібно тіотриазоліну триметазидин, як один із поширених метаболічних препаратів в кардіологічній практиці також інгібує окислення жирних кислот. Механізм дії його реалізується пригніченням метаболізму в міокарді ВЖК, які вимагають для утворення такої ж кількості АТФ на 17% більше кисню, а ніж окислення глюкози і здійснюється за рахунок селективного інгібування 3-кетоацил КоА тіолази – фермента, відповідального за β-окислення жирних кислот. На відміну від тіотриазоліну дія триметазидина проявляється лише при хронічних формах ІХС, в той час як при гострому ІМ вираженого ефекту він не справляє. Його ефект наступає не одразу, а із часом необхідного для пристосування і стабілізації метаболізму. Триметазидин збільшує окислення пірувата і гліколітичної продукції АТФ, гальмує накопичення лактата і розвиток ацидоза, пригнічуючи вільно радикальне окислення. Подібно триметазидину інший метаболічний препарат ранолазин, який увійшов у стандарти і внесений ЄАК до рекомендацій лікування стабільної стенокардії, дериват піперазина, також є інгібітором окислення жирних кислот, хоча його біохімічна мішень поки ще не встановлена і на українському фармацевтичному ринку він дотепер ще не зареєстрований. Препарат зменшує частоту приступів стенокардії, підвищує толерантність до фізичного навантаження. Його антиішемічний ефект обумовлений обмеженим використанням в якості енергетичного субстрата ВЖК і підвищення використання глюкози. Це призводить до утворення більшої кількості АТФ на кожен моль спожитого кисню. Проте ранолазин нездатний справляти антиангінальний ефект за умов монотерапії, через що застосовується у хворих ІХС поряд з бета-адреноблокаторами і блокаторами кальцієвих каналів.

Незважаючи на великий арсенал медикаментозних засобів в лікуванні стенокардії широкомасштабними дослідженнями (TRIMPOL-II, 2000; TRIKET, 2000) встановлено, що 66% хворих із стенокардією оцінюють якість свого життя як “незадовільне і “погане”, і лише 17% хворих не відчувають ангінозних болей. Тому й оцінка якості життя у хворих на стабільну ІХС також стала предметом нашого дослідження. 

Мета і завдання дослідження: основною метою даного дослідження була оцінка ефективності та переносимості препарату Тіотриазолін в таблетках виробництва фармацевтичної корпорації «Артеріум» в порівнянні з « плацебо» у пацієнтів на ІХС, стабільною стенокардією напруги ІІ-ІІІ ФК з подальшою оцінкою якості їх життя. 

Матеріали та методи досліджень: дизайн дослідження включав 292 хворих на ІХС, стабільну стенокардію напруги ІІ-ІІІ ФК, віком від 40 до 70 років (середній вік 63,1±2,0 ) причому чоловіків серед обстежених майже вдвічі було більше. Діагноз встановлювався на підставі даних анамнезу, клінічного та лабораторного обстеження, відповідних змін на ЕКГ, Ехо-КГ, тредміл-тесту. 

Відповідно до рекомендацій ЄТК по лікуванню стабільної стенокардії ( 2006) всім хворим, включеним у дослідження призначали базову терапію: нітрати, β-адреноблокатори, антиагреганти (аспірин), статини, антагоністи Са, Для купування приступів стенокардії пацієнтам призначали нітрогліцерин сублінгвально. Через 30 днів лікування пацієнти проходили обстеження і були рандомізовані в основну і контрольну групи лікування. Пацієнти основної групи на фоні базової терапії отримували препарат Тіотриазолін, а пацієнти контрольної – препарат «плацебо». Групи були гемодинамічно однорідними, співставлені по числу пернесених інфарктів міокарда, проведених інтервенційних втручаннях, здійснених коронарографіях,по рівню толерантності до фізичного навантаження, по присутності асоційованих станів, зокрема гіпертонічної хвороби, цукрового діабету ІІ типу і серцевої недостатності ІІ- ІІІФК (схема 1).

Схема 1. Дизайн обстеження хворих  основної  та контрольної груп

Тіотриазолін/плацебо призначали  по 2 таблетки 3 рази на день  впродовж  30 днів. Пацієнти проходили стаціонарне лікування в кардіологічному відділенні Дорожньої лікарні №2 ст. Київ.

Всім пацієнтам проводилось загальноклінічне обстеження, визначались біохімічні показники: активність трансаміназ та МВ фракції КФК, білірубіну, ліпідів, рівень загального холестерину, тригліцеридів, креатиніну, глюкози крові, калій, натрій  Враховувалися особливості  клінічного перебігу основного захворювання, включаючи оцінку больового синдрому, частоту приступів стенокардії, нітрогліцеринів поріг, толерантність до фізичного навантаження, яка є інтегральним показником  покращення якості життя. Оцінювались основні показники ЕКГ та добового моніторування ЕКГ (ДМ ЕКГ), а саме тривалість інтервалів PQ, QRS та QT, за відсутності протипоказів проводився тредміл-тест.

Таблиця 1. Результати застосування критерія Манна–Уітні для порівняння груп до лікування по показникам тредміл-теста

ПоказникMann-Whitney UWilcoxon WZр-зна­ченняВисновок щодо
однорідності груп*
Тривалість виконуваного навантахення, хв9004 18320-0,273 0,785 однорідні
Максимальна розрахована ЧСС, уд./хв.10155,5 20595,5-0,212 0,832 однорідні
Максимальна достигнута ЧСС, уд. /хв.10230,520670,5 -0,093 0,926 однорідні
Доля максимального ЧСС від розрахованого, %1024620686 -0,071 0,943 однорідні
Максимальний САТ, мм.рт.ст.964119794 -0,836 0,403 однорідні
Максимальное ДАТ, мм.рт.ст.9824,519835,5 -0,475 0,635 однорідні
Максимальна робота, МетЕд3760,57676,5 -0,591 0,554 однорідні

* Висновок зроблений  по рівню значимості 0,05.

Статистична обробка результатів проводилася з використанням пакету програм Excel (дані подані у вигляді М±м). Достовірність розходжень показників оцінювали за допомогою парного t-критерію Ст’юдента.

Критерії ефективності  терапії оцінювалися на підставі: зменшення числа епізодів больової і безбольової ішемії міокарда за даними добового моніторування  ЕКГ, збільшення толерантності до фізичного навантаження за даними тредміл-тесту, нормалізації лабораторних показників.

Показники ефективності метаболічної терапії :

  • збільшення тривалості виконуваного навантаження при проведенні тредміл-теста до появи депресії сегмента ST≥1 мм до закінчення курсу лікування;
    • зменшення частоти і вираженості ангінозних нападів
    • збільшення толерантності до фізичних навантажень;
    • зменшення  нітрогліцеринового порогу, що  супроводжувалось зменшенням кількості епізодів ішемії та кількості  спожитих таблеток нітрогліцерина за тиждень до закінчення курсу лікування;
    • зменшення кількості епізодів ішемії та сумарної тривалості епізодів ішемії за добу за даними добового моніторування ЕКГ;
    • збільшення виживання хворих.

Результати досліджень та їх обговорення.

Аналіз отриманих результатів показав, що в групі застосування тіотриазоліну  спостерігалася позитивна  динаміка  щодо клінічного перебігу ІХС. Так,  був відмічений швидший регрес больового синдрому, до 5-го дня перебування у стаціонарі больовий синдром спостерігався тільки у девяти пацієнтів першої і у 43 пацієнтів  другої групи. До 10-го дня у жодного з пацієнтів, які отримували терапію тіотриазоліном , больовий синдром не був відмічений.  

Першочергово  достовірних  відмінностей між групами по частоті  ангінозніх приступів (за тиждень і за добу), їх тривалості, кількості таблеток  нітрогліцерина для купування одного приступу  і  кількості спожитих таблеток нітрогліцерина на добу не було. В динаміці спостереження, аналізуючи клінічну симптоматику вдалось виявити  в групі хворих із стабільною стенокардією напруги ІІ- ІІІ ФК, які отримували Тіотриазолін зменшення:  середньої кількості типових  приступів стенокардії за тиждень  на 46,32 %  з 4,94 ±0,22 ( візит 2) до 2,65±0,11 ( р<0,01)  (на заключному візиті),  , а  також середньої кількості прийнятих таблеток нітрогліцерина на 57,94 % з 4,66±0,31  ( візит 2) до 1,96±0,15 ( р<0,01)   (на заключному візиті). В групі» плацебо»  кількість ангінозних приступів зменшилась  лише на 33,24 % з 5,01±0,21 (візит 2) до 3,34±0,12 ( р<0,01) (на заключному візиті),  а середня кількість прийнятих таблеток нітрогліцерина  зменшилась  в меншій степені, ніж в групі тіотриазоліну  на 47,75 % з 4,48±0,13  ( візит 2) до 2,34±0,11 (р<0,01) (на заключительному візиті). Під кінець спостереження основна і  контрольні группи достовірно  відрізнялись між собою по частоті ангінозних приступів – відповідно 2,65±0,11 і 3,34±0,12   (р<0,05), по їх тривалості – 6,43±0,21 і 8,62±0,24 хв (р<0,001), кількості таблеток нітрогліцерина, вжитих  за добу – 1,96±0,15  і 2,34±0,11 (р<0,05). Спостерігали також зменшення тривалості ангінозних приступів (р<0,001), кількості таблеток нітрогліцерина для купування одного приступу стенокардії (р<0,001) і кількості вжитих таблеток нітрогліцерина  за добу (р<0,001) в  групі хворих, які отримували  тіотриазолін (рис. 1-2). 

Додавання ТІОТРИАЗОЛІНУ до базисної терапії достовірно зменшує кількості епізодів стенокардії та кількість прийнятого пацієнтами нітрогліцерину 

p*1=0,002
Рис.1. Зменшення кількості нападів стенокардії за тиждень у групах Тіотриазоліну та плацебо.   

p*2=0,009
Рис.2. Зменшення кількості таблеток нітрогліцерину, прийнятих за тиждень у групах Тіотриазоліну та плацебо.

Таким чином, аналіз клінічного перебігу стабільної стенокардії напруги у хворих, які окрім базової терапії отримували тіотриазолін встановив його позитивний вплив на клінічну симптоматику із покращенням якості життя у обстежених пацієнтів.  

ТІОТРИАЗОЛІН достовірно збільшує тривалість виконуваного навантаження при проведенні тредміл-тесту.

p*3=0,028
Рис.3. Збільшення тривалості виконуваного навантаження на 1 хвилину по результатах тредміл-тесту.

Тільки у группі ТІОТРИАЗОЛІНУ понад  50% пацієнтів збільшили тривалість виконуваного навантаження

Антиангінальний ефект лікування обумовлений, очевидно, застосуванням комплексу препаратів, проте достовірна відмінність між групами через 30 днів терапії по частоті і тривалості приступів стенокардії, кількості прийнятих таблеток нітрогліцерина за добу свідчить про антиангінальну активність тіотриазоліна і його позитивний вплив на перебіг стабільної стенокардії.

Ефективність препарату оцінювалась при аналізі результатів проведених добового моніторування ЕКГ та подвійного тредміл тесту перед лікуванням та після 30 діб лікування. Так, за даними 24-годинного моніторування ЕКГ було достовірно встановлено зменшення  середньої тривалості  епізодів ішемії на 22,79 % в основній  групі  і на 15,05 % в контрольній групі. 

При проведенні тредміл-тесту  середня тривалість виконаного навантаження до появи депресії сегмента ST≥1 мм чи ангінозного болю в основній групі (Тіотриазоліну) збільшувалсь в середньому  на 1,87 хв. (на 27,48 % порівняно із вихідними даними), в той час як  в контрольній групі  (плацебо) – на 0,85 хв. (на 17,48 % порівняно із вихідними даними) рис. 3.

Додавання ТІОТРИАЗОЛІНУ до базисної терапії достовірно зменшує ІШЕМІЮ 

p*4=0,08
Рис.4. Зменшення кількості епізодів ішемії на добу  у групах Тіотриазоліну та плацебо.   

Таке достовірне збільшення часу фізичного навантаження до появи стійкої депресії сегмента ST в групі застосування тіотриазоліну порівняно до плацебо  свідчить про  істотний антиішемічний ефект (рис. 4-6).

p*5=0,026
Рис.5. Зменшення загальної тривалості епізодів ішемії на добу у групах Тіотриазоліну та плацебо.

Рис. 6. Динаміка для максимальної роботи, МеОд в групах порівняння.

Аналіз динаміки лабораторних даних не виявив негативного впливу препаратів в обох досліджуваних групах на показники загального аналізу крові та сечі. Достовірно не змінювались рівні трансаміназ та показники ліпідного спектру крові, що свідчить про відсутність негативного впливу на стан печінки та нирок. Відсутність небажаної динаміки лабораторних показників свідчить про безпеку курсового лікування досліджуваним препаратом.

Порівняльна характеристика переносимості та побічних явищ при прийомі Тіотриазоліна та плацебо: порівняльна оцінка переносимості препарату проведена на підставі аналізу даних об’єктивного обстеження і суб`єктивних відчуттів, що повідомлялися пацієнтами, результатів проведеного ЕКГ та добового моніторування ЕКГ. У жодного пацієнта на фоні прийому препарату не виникло алергічних реакцій, нудоти, бронхообструктивного синдрому та інших побічних явищ, які б потребували відміни препарату. За даними проведених тредміл-тестів на початку лікування та на 30 добу лікування тіотриазоліном було виявлено достовірне збільшення тривалості фізичного навантаження до появи ангінозного болю. До того ж, достовірно збільшився час фізичного навантаження в основній групі, що свідчить про поліпшення якості життя і притаманний антиішемічний ефект. 

В ході клінічних досліджень доведена безпечність використання пероральної форми Тіотриазоліну; використання його доцільно у пацієнтів із стабільною стенокардією напруги ІІ-ІІІ ФК на фоні сучасної базисної терапії, що включає використання нітратів, статинів, b-адреноблокатоів, антагоністів кальція, дезагрегантів, інгібіторів АПФ. 

Таким чином, проведене дослідження підтвердило, що ТІОТРИАЗОЛІН – оригінальний цитопротектор та антиоксидант з високим рівнем доказовості – препарат пройшов плацебо – контрольоване подвійне сліпе, багатоцентрове, рандомізоване дослідження з оцінки ефективності та переносимості в пацієнтів з ІХС, стабільною стенокардією напруги II – III ФК. По закінченню 30 денного курсу лікування , ТІОТРИАЗОЛІН достовірно знижував кількість та тривалість епізодів ішемії та стенокардії, що дозволяє знизити кількість прийнятого пацієнтами нітрогліцерину. ТІОТРИАЗОЛІН дозволяє збільшити тривалість виконуваного навантаження пацієнтами – підвищує якість життя пацієнтів з ІХС. 

Висновки

1. Достовірне збільшення тривалості фізичного навантаження до появи ангінозного болю і часу фізичного навантаження до появи стійкої депресії сегмента ST підтверджує виявлену антиішемічну ефективність тіотриазоліну.

2. Застосування Тіотриазоліну покращує клінічну симптоматику та якість життя хворих із ІХС: стабільною стенокардією напруги ІІ-ІІІ ФК. На фоні стандартної терапії застосування тіотриазоліну призводить до достовірного збільшення на 27,48% (р = 0,007) тривалості фізичного навантаження до появи депресії сегмента ST≥1 мм чи ангінального болю за даними тредміл- тесту порівняно до вихідних даних, в той час як у групі хворих, які отримували плацебо ця відмінність була менш істотною і склала лише 17,48 % та зменшення середньої тривалості епізодів ішемії на 22,79 % за даними холтерівського моніторування.

3. Статистично більш вагоме зменшення тривалості і частоти приступів стенокардії на 46,3%, кількості спожитих таблеток нітрогліцерина за тиждень на 57,9% порівняно до вихідних даних впродовж 30 денного застосування тіотриазоліну і базової терапії довело його клінічну ефективність у хворих ІХС, стабільною стенокардією напруги II – III ФК. 

4. Зменшення кількості приступів стенокардії і нітрогліцеринового порогу на заключному візиті порівняно із вихідними даними було істотно вищим в групі хворих, які отримували Тіотриазолін, порівняно із групою плацебо (р = 0,028). 

5. Тіотриазолін є ефективним, добре переносимим та безпечним препаратом в терапії хворих на ІХС: стабільну стенокардію напруги ІІ-ІІІ ФК.

Список літератури

1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. // Укр. Кардиол. Журнал.-2000.-№4.-С.86-92.
2. Бобров В.О., Кулішов С.К. Адаптаційні ішемічні і реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обгрунтуваня терапії. //Полтава: Дитвосвіт, 2004.- 240 с.
3. Гагаріна А.А. Кардіопротектори метаболічного ряду тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Автореф. дис. … канд. мед. наук. -Сімф., 2001. – 20 с.
4. Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией // “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки i практики”: Зб. наук. ст.- Запоріжжя, 2002.-Вип. 8.- С. 64-70.
5. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного тоавриства – 2006. Частина ІІ //Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 24-33.
6. Кошля О.В. Особливості системної гемодинаміки та перекисного окислення ліпідів у хворих серцевою недостатністю в процесі їх лікування ділтіаземом, нітретом та тіотриазоліном: Автореф. дис. … канд. мед. н.: – Запоріжжя, 2000. – 21 с.
7. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Tиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение.-Запорожье.-2005.- 160с.
8. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы.- Харьков: Торсинг, 2000.-432с.
9. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 3 (23). – С. 5-11.
10. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Медицина Світу.- 2004.- С. 18-20.
11. Сиволап В.Д. Оптимізація терапії післяінфарктної стенокардії тіотриазоліном // Журнал практичного лікаря: Спец. інформ. вид.-К., 2003. -N5. – С. 57-59.
12. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращання. Аналітично – статистичний посібник для лікарів – кардіологів, ревматологів, терапевтів загальної практики / Під ред. В.М. Коваленка -Київ.-2004.-124с
13. Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца // РМЖ: т. 15, №9, 2007.
14. Чекман И.С. Горчакова Н.А., Загородний М.І., та інші. Кардіопротектори метаболічної дії: доцільність експериментального і клінічного вивчення. // Запорожский мед. журн.- 2003.- №2. -С. 251-252.
15. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Стопинчук А.В., Семененко И.Ф. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиальной дисфункции и липидно-перекисный дисбаланс при моно – и комбинированной терапии с метопрололом у больных ИБС. // “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики”. -Запоріжжя, 2002.- Вип.8.- С. 245-249.
16. Di Napoli P, Taccardi AA, Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart 2005;91:161–5.
17. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 580-586.
18. Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J 2004;25:634–41.
19. В.А. Визир, И.Н. Волошина, Н.А. Волошин, И.А. Мазур, И.Ф. Беленичев «МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРЫ: фармакологические свойства и применение в клинической практике» Методические рекомендации, ЗГМУ, 2006г., с.13. 

Copyright © 2023, Arterium Corporation