Вибір метаболічної терапії в лікуванні хворих з ішемічною хворобою серця

Василь Захарович НЕТЯЖЕНКО, головний редактор, член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, заслужений діяч науки і техніки України

Т.Й. МАЛЬЧЕВСЬКА, Г.І. МИШАНИЧ,
Т.Д. ЗАЛЄВСЬКА, О.Г. МАШКЕВИЧ
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ

Резюме. Позитивний вплив метаболічної терапії в комплексному лікуванні хворих з діагнозом «ІХС: стабільна стенокардія напруги ІІ-ІІІ ФК» проявлялося достовірним покращенням показників якості життя хворих, збільшенням толерантності до фізичного навантаження.
Ключові слова: ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія напруги, метаболічна терапія, Тіотриазолін.

Лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) тривалий час розглядалося з позицій покращення кардіогемодинаміки. Відомо, що патогенетично обумовлена дія традиційних лікарських засобів спрямована на зниження потреби міокарда в кисні або на збільшення надходження кисню до кардіоміоцита. Препарати, що впливають на гемодинамічні параметри, ефективні, коли йдеться про профілактику нападів стенокардії, але фактично не захищають клітину міокарда від ішемічних змін.

Ось чому останніми десятиліттями науковий пошук фармакологів, фармацевтів і клініцистів був спрямований на синтез, створення й упровадження в медичну практику кардіопротекторів — засобів, що успішно усувають порушення клітинного метаболізму, іонного гомеостазу та функцій мембран кардіоміоцитів, попереджуючи розвиток необоротних процесів у міокарді. І на сьогодні метаболічна терапія повноправно зайняла чільне місце в схемах лікування серцево-судинної патології, увійшовши в міжнародні рекомендації [1–4]. 

Виникнення метаболічного підходу в лікуванні ІХС традиційно пов’язують із глюкозо-інсуліно-калієвою сумішшю (ГІК), яку в 1962 році D. Sodi-Pallaris та співавт. уперше застосували в нерандомізованому дослідженні й показали, що ГІК позитивно впливає на динаміку ЕКГ при гострому інфаркті міокарда, покращує ранню виживаність. У наступних дослідженнях було продемонстровано, що ГІК, як і нікотинова кислота, знижує вивільнення вільних жирних кислот (ВЖК) адипозоцитами, а це, у свою чергу, сприяє зниженню концентрації ВЖК у зоні ішемізованого міокарда. Отримані дані дозволили зробити висновок про те, що, блокуючи окислення ВЖК, можна досягти значної активації окислення глюкози. Саме такий фармакологічний підхід отримав найбільше поширення в метаболічній терапії ІХС та стабільної стенокардії напруження. Ось чому оптимальним ефектом метаболічної терапії вважають покращення ефективності поглинання кисню міокардом в умовах ішемії [7, 14, 16, 18].

Арсенал медикаментозних засобів із визнаною метаболічною дією з року в рік поповнюється. У кардіологічній практиці широко застосовуються препарати з метаболічною дією, серед яких визнані такі, як триметазидин, ранолазин, Тіотриазолін, L-карнітин, мілдронат, мексикор, кверцетин, кардонат, а в неврологічній — актовегін, мексидол, ноотропіл, інстенон, Тіоцетам із властивою їм найбільшою тропністю до міокарда чи нервової тканини. Більшість засобів пройшли порівняльні дослідження й підтвердили свою клінічну ефективність. Позитивними риса ми метаболічних засобів є повна відсутність небажаних гемодинамічних впливів, добра переносимість пацієнтами всіх вікових груп, спрямованість впливу на глибинні метаболічні механізми розвитку ішемії й кардіоци топротекції. Раціональне утворення й ви користання енергії є ключовим моментом в розвитку кардіальної патології, а засоби метаболічної спрямованості підвищують стій кість тканин до гіпоксії й наслідків реперфузії. Останнім часом метаболічна терапія стала одним із напрямків у лікуванні коронарогенної серцевої недостатності [5, 6].

Незаперечні докази фармакологічного захисту міокарда при синдромі ішемії реперфузії знайшли своє відображення в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів — ЄТК (2006) щодо призначення метаболічної терапії хворим на стабільну стенокардію. Зокрема, ЄТК рекомендовано для зменшення вираженості симптомів і проявів ішемії застосовувати по можливості метаболічні засоби (триметазидин, ранолазин) (клас-ІІв) як додаткову терапію або при непереносимості основної терапії.

Ішемічні і реперфузійні синдроми як часті супутники ішемічної хвороби серця при атеросклеротичному ураженні судин та власне ішемія міокарда характеризуються недостатнім забезпеченням тканин киснем, виснаженням запасів АТФ і креатинфосфату в кардіоміоциті; переключенням гліколізу з аеробного на анаеробний шлях, підсиленням внутрішньоклітинного ацидозу, дис функцією іонних насосних каналів, підвищенням рівнів натрію, кальцію, зниженням рівнів калію в цитоплазмі кардіоміоцитів. Розбалансованість окислювально-відновних процесів у мітохондріях призводить до не обмеженого утворення вільних радикалів та інших агресивних факторів, які не лише ушкоджують клітинну мембрану кардіоміоцита, але й ініціюють апоптоз [7, 14, 15, 17,18]. Порушення процесів мікроциркуляції, активація системи фагоцитуючих монону клеарів, Т-лімфоцитів і лейкоцитів із струк турним порушенням лівого шлуночка — ось неповний перелік багатогранності ішемічних проявів.

З урахуванням різнобічності патогенетичних механізмів формування, прогресу вання ішемічної хвороби серця як найбільш поширеного захворювання і різноманітних механізмів захисту міокарда класифікація медикаментозних засобів із кардіопротекторними властивостями є дещо умовною. Так, серед двох широковживаних груп пре паратів із кардіопротекторним ефектом виділяють препарати прямої дії, що безпо середньо зменшують вираженість впливу патогенних факторів на кардіоміоцит, та непрямої дії, що зменшують навантаження на серцевий м’яз. Ефект прямих кардіопротекторів обумовлений місцевим впливом на метаболізм безпосередньо в кардіоміоцитах, стабілізацією клітинних мембран, роз ширенням коронарних судин і центральним впливом на активність нервових центрів, що регулюють судинний тонус [7]. До кардіопротекторів із прямою дією належить і Тіотриазолін — вітчизняний препарат, що є класичним антиоксидантом. Впливаючи на енергетичні процеси міокарда, він зменшує потребу міокарда в кисні. Окрім того, він стабілізує мембрану кардіоміоцитів, справляє антиаритмічний ефект, має виражену анаболічну здатність.

За умов гіпоперфузії міокарда Тіотриазолін ефективно усуває дисбаланс у систе міаденінових нуклеотидів АТФ — АДФ — АМФ, запобігає швидкому виснаженню енергетичних ресурсів клітин та переходу їх метаболізму на енергетично менш вигідний анаеробний шлях окислення глюкози.

Знижений уміст кретинфосфокінази при лікуванні хворих на стабільну стенокардію відображає його позитивний вплив на енергетичний обмін і стабілізацію мембран кардіоміоцитів. За умов тканинної гіпоксії Тіотриазолін здатний знижувати рівень молочної кислоти в циклі Кребса, а також підвищувати вміст піровиноградної і яблучної кислот.

Експериментально встановлена здатність Тіотриазоліну зменшувати на 42 % зону ішемії й некрозу міокарда, що статистично вірогідно було вищим, ніж при застосуванні карнітину хлориду як визнаного антиоксиданта, і це позитивно впливало на показники ішемічного ушкодження міокарда.

Кардіопротекторний ефект Тіотриазоліну реалізувався через вплив на ішемічні зміни біоенергетичного обміну в міокарді, що су проводжувалося зростанням рівня ендогенного глікогену й зменшенням рівня вільних жирних кислот, що було відтворено на тваринних моделях.

Останнім часом показано, що антиангінозна дія властива метаболічним пре паратам — триметазидину, ранолазину, L-карнітину й вітчизняному препарату Тіотриазоліну.

Численні роботи присвячені вивченню препарату Тіотриазолін у хворих на стабіль ну стенокардію. Аналіз досліджень показав, що препарат включали в комплекс метабо лічної терапії в лікуванні хворих із стабільною стенокардією І–IV ФК і з вираженими ЕКГ-ознаками ішемії, постінфарктним кардіосклерозом в осіб похилого віку. Якщо триметазидин суттєво не впливав на показники кардіогемодинаміки, статистично вірогідно не змінював рівень систолічного АТ і частоту серцевих скорочень, то при ліку ванні Тіотриазоліном хворих із постінфарктним кардіосклерозом було встановлено покращення як систолічної, так і діастолічної функції лівого шлуночка [10, 11, 13, 15]. Установлено, що комплексна терапія хворих із постінфарктною стенокардією при використанні нітросорбіду, фенігідину й Тіотриазоліну позитивно впливає на внутрішньосерцеву гемодинаміку не лише завдяки зниженню переднавантаження (нітросорбід), постнавантаження (фенігідин), але і шляхом підвищення інотропної функції серця через кардіопротекторну дію Тіотриазоліну як засобу метаболічної корекції ішемізованого міокарда.

У роботах, присвячених застосуванню Тіотриазоліну у хворих на ІХС незалежно від функціонального класу стенокардії в поєднанні із гіпертонічною хворобою, показано сприятливий вплив препарату на перебіг за хворювання. Відзначено зменшення вираженості больового синдрому й відновлення серцевого ритму в цієї групи хворих. У хворих зі стенокардією зменшувалася кількість ангінозних приступів, збільшувалася толерантність до фізичних навантажень і зменшувалась гіперліпідемія [7, 9, 12].

Цікавим для нас виявилася екстраполяція механізму дії Тіотриазоліну щодо інших кардіопротекторів. Одним із таких препаратів вважається триметазидин, що розглядається як еталонний кардіопротектор, внесений ЄТК до рекомендацій з лікування стабільної стенокардії (2006). Відомо, що Тіотриазолін за умов гіпоксії зменшує зону некрозу та ступінь деструктивних змін у міокарді. Тіотриазолін, як і триметазидин, є препаратом метаболічної дії: обидва препарати нормалізують порушення енергетичного обміну.

Завдяки унікальній структурі молекули Тіотриазолін має властивості як прямого, так і непрямого кардіопротектора, тобто діє безпосередньо як метаболічний препарат, нормалізуючи енергетичні процеси в кардіоміоциті, й опосередковано: справляє антиагрегантний та метаболічний ефект, знижуючи тим самим навантаження на міокард [19].

Незважаючи на великий арсенал медикаментозних засобів у лікуванні стенокардії, широкомасштабними дослідженнями (TRIMPOL II, 2000; TRIKET, 2000) встановлено, що 66 % хворих із стенокардією оцінюють якість свого життя як незадовільну, погану, і лише 17 % хворих не від чувають ангінозних болів. У зв’язку з цим встановлення й оцінка якості життя у хворих на ІХС також стали предметом нашого дослідження. 

Мета і завдання дослідження: основною метою даного дослідження була оцінка ефективності та переносимості препарату Тіотриазолін у таблетках виробництва фармацевтичної корпорації «Артеріум» порівняно з препаратом триметазидин у пацієнтів із діагнозом «ІХС: стабільна стенокардія напруження ІІ–ІІІ ФК». Клінічне дослідження проводилося як відкрите й виконувало ся відповідно до вимог, що пред’являються Державним фармакологічним центром МОЗ України до II фази клінічних випробувань.

Матеріали та методика досліджень

У дослідження були включені 90 хворих — 56 чоловіків та 34 жінки віком 40–70 років (середній вік — 63,1 ± 2,0 року) із діагнозом «ІХС: стабільна стенокардія напру ження ІІ–ІІІ ФК». Діагноз встановлював ся на підставі даних анамнезу, клінічного та лабораторного обстежень, відповідних змін на ЕКГ, ЕхоКГ, тредміл-тесту. Обстежувані пацієнти розподілялися методом ви падкового розподілу на 2 групи: у 1-й гру пі хворим призначалася базисна терапія + Тіотриазолін 100 мг по 2 таблетки 3 рази на добу упродовж 30 днів, у 2-й пацієнтам додатково до базисної терапії призначав ся оригінальний триметазидин 20 мг 3 рази на добу упродовж 30 днів. Тривалість лікування — 5 тижнів, тривалість спостереження — 6 тижнів. Усі пацієнти знаходилися на стаціонарному лікуванні в кардіологічному відділенні Дорожньої лікарні № 2 ст. Київ.

Усім пацієнтам проводилося загально клінічне обстеження, визначалися біохімічні показники: активність трансаміназ та МВ-фракції КФК, рівні білірубіну, ліпідів, креатиніну, загального холестерину, три гліцеридів, глюкози крові, калію, натрію та С-реактивного білка. Враховувалися особливості перебігу основного захворювання, включаючи оцінку больового синдрому й частоту виникнення порушень серцевого ритму.

Оцінювались основні показники ЕКГ та добового моніторування ЕКГ, а саме тривалість інтервалів PQ, QRS та QT, за відсутності протипоказань проводився тредміл-тест.

Статистична обробка результатів про водилася з використанням пакету програм Excel (дані наведені у вигляді М ± m). Віро гідність розбіжностей показників оцінювали за допомогою парного t-критерію Стьюдента.

Критерії ефективності оцінювалися на під ставі зменшення числа епізодів больової й безбольової ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ, збільшенням толерантності до фізичного навантаження за даними тредміл-тесту, нормалізацією лабораторних показників.

Показники ефективності метаболічної терапії:
— збільшення тривалості виконуваного навантаження при проведенні тредміл-тесту до появи депресії сегмента ST ≥ 1 мм до закінчення курсу лікування;
— зменшення частоти й вираженості ангінозних нападів;
— збільшення толерантності до фізичних навантажень;
— зменшення кількості епізодів ішемії та кількості прийомів нітрогліцерину за тиждень до закінчення курсу лікування;
— зменшення кількості епізодів ішемії та сумарної тривалості епізодів ішемії за добу за даними добового моніторування ЕКГ;
— обмеження і зменшення зони некрозу;
— зменшення частоти аритмій;
— зниження функціонального класу серцевої недостатності;
— збільшення виживаності хворих.

Результати досліджень та їх обговорення

Клінічне дослідження показало, що Тіотриазолін покращував функцію лівого шлуночка, що є важливою детермінантою підвищення якості життя та покращення найближчого й віддаленого прогнозу хво рих на стабільну стенокардію напруження ІІ–ІІІ ФК. Проте це проявлялося тенденцією до зменшення як систолічного, так і діастолічного розмірів лівого шлуночка, збільшенням фракції викиду.
Під час клінічних досліджень доведена безпечність використання пероральної форми Тіотриазоліну. Використання його доцільне в пацієнтів зі стабільною стенокардією напру ження ІІ–ІІІ ФК на фоні сучасної базисної терапії, що включає використання нітратів, β-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, дезагрегантів, інгібіторів АПФ, діуретиків.

Ефективність препаратів оцінювали за результатами добового моніторування ЕКГ та подвійного тредміл-тесту перед лікуванням та після 30 діб лікування.

Аналіз отриманих результатів показав, що в обох групах спостерігалася позитивна динаміка перебігу ІХС. Так, в обох групах було відзначене швидше регресування больового синдрому, до 5-го дня перебування у стаціонарі больовий синдром спостерігався тільки в 4 пацієнтів 1-ї і 2-ї груп. До 10-го дня у жодного пацієнта, який отримував терапію, больовий синдром не був від значений.
В обох групах після проведеної терапії Тіотриазоліном і триметазидином відповідно було зареєстровано вірогідно меншу частоту шлуночкових екстрасистол як про яву зменшення електричної нестабільності міокарда.

У групі Тіотриазоліну було відзначено зменшення частоти шлуночкових і суправентрикулярних екстрасистол, що свідчить про значне поліпшення електрофізіологічних характеристик міокарда.

За даними тредміл-тестів на початку лікування та після 30 діб було виявлено значне вірогідне збільшення тривалості фізичного навантаження до появи ангінозного болю (із 6,63 ± 1,20 хв до 9,32 ± 0,15 хв у 1-й групі та з 6,4 ± 0,4 хв до 10,71 ± 0,11 хв у 2-й). До того ж вірогідно збільшився час фізичного навантаження до появи стійкої депресії сегмента ST в обох групах, що свідчить про поліпшення як електрофізіологічних властивостей міокарда, так і його антиішемічної стійкості. При порівнянні ефективності терапії Тіотриазоліном та триметазидином не було виявлено віро гідної різниці між двома групами. Обидва препарати однаково позитивно впливали на перебіг ІХС: стабільної стенокардії напруження ІІ–ІІІ ФК.

Аналіз динаміки лабораторних даних не виявив негативного впливу препаратів в обох досліджуваних групах на показники загального аналізу крові та сечі. Вірогідно не змінювалися рівні трансаміназ та показники ліпідного спектра крові, що свідчить про відсутність негативного впливу на стан пе чінки та нирок.

Відсутність небажаної динаміки лабораторних показників свідчить про безпеку курсового лікування порівнюваними препаратами.

Порівняльна характеристика переносимості та побічних явищ при прийомі Тіотриазоліну та триметазидину

Порівняльна оцінка переносимості препаратів проведена на підставі аналізу даних об’єктивного обстеження й суб’єктивних відчуттів, що повідомлялися пацієнтами, результатів проведеного ЕКГ та добового моніторування ЕКГ. У жодного пацієнта на фоні прийому препаратів не виникло алергічних реакцій, нудоти, бронхообструктивного синдрому та інших побічних явищ, які б потребували відміни препарату. За даними тредміл-тестів на початку лікування та на 30-ту добу лікування було виявлено вірогідне збільшення тривалості фізичного навантаження до появи ангінозного болю. До того ж вірогідно збільшився час фізичного навантаження в обох досліджуваних групах, що свідчить про поліпшення як електрофізіологічних властивостей міокарда, так і його антиішемічної стійкості. Переносимість обох препаратів оцінена як добра.

Таблиця 1. Антиішемічна та антиаритмічна активність Тіотриазоліну у хворих з діагнозом «ІХС: стабільна стенокардія напруження ІІ–ІІІ ФК» (за даними добового моніторування ЕКГ)

Показник Тіотриазолін + базисна терапія (до лікування) Тіотриазолін + базисна терапія (після лікування)     Триметазидин + базисна терапія (до лікування)Триметазидин + базисна терапія (після лікування) 
 Тривалість ішемії на добу, хв   19,80 ± 1,42   17,4 ± 1,6   18,2 ± 1,916,1 ± 2,4 
  Середня тривалість епі зодів ішемії, хв     6,50 ± 0,05   5,3 ± 0,1     7,20 ± 0,63   6,0 ± 0,5
 Кількість шлуночкових екстрасистол       215,0 ± 10,4   178,3 ± 9,4    190,3 ± 9,4      165,5 ± 8,7
 Кількість суправентрику лярних екстрасистол   176,2 ± 11,2  163,1 ± 10,9   185,0 ± 14,2   180,4 ± 15,3

Примітка: * — р < 0,05 при порівнянні показників після лікування в кожній групі.

Таблиця 2. Вплив Тіотриазоліну та триметазидину на рівень навантаження хворих із діагнозом «ІХС: стабільна стенокардія напруження ІІ–ІІІ ФК» (за даними тредміл-тесту)

Показник Тіотриазолін + базисна терапія (до лікування)    Триметазидин + базисна терапія (до лікування)  Тіотриазолін + базисна терапія (після лікування)Триметазидин + базисна терапія (після лікування) 
Загальна тривалість навантаження до появи ангінозного болю, хв 6,63 ± 1,20*   6,4 ± 0,4* 9,32 ± 0,15*  10,71 ± 0,11*
Тривалість наван- таження до появи депресії сегмента ST
≥ 1 мм, хв
5,32 ± 0,30*  5,12 ± 0,10*7,87 ± 0,16*   8,03 ± 0,10*
Досягнута максималь- на ЧСС (відсоток від максимальної) 61,3 ± 2,1*60,5 ± 2,3*85,6 ± 2,2*83,7 ± 3,1
Рівень максимально- го САТ, мм рт.ст.161,3 ± 3,1163,5 ± 2,9154,6 ± 3,2* 158,7 ± 4,8

Примітка: * — р < 0,05 при порівнянні показників до та після лікування в кожній групі. 

Висновки

1. Застосування Тіотриазоліну покращує клінічні параметри та якість життя хворих з діагнозом «ІХС: стабільна стенокардія напруження ІІ–ІІІ ФК».
2. У 68 % хворих групи Тіотриазоліну по рівняно з групою, у якій препарат не застосовували, клінічно спостерігаються зменшення частоти й вираженості ангінозних нападів, середньої тривалості ішемії та тривалості ішемії за добу, зменшення частоти аритмій за даними холтерівського моніторування ЕКГ, збільшення толерантності до фізичних навантажень за даними тредміл-тесту (табл. 1, 2).
3. Тіотриазолін справляє адитивний ефект, потенціюючи вплив нітратів, β-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, дезагрегантів, інгібіторів АПФ, діуретиків при лікуванні хворих із стенокардією напруження.
4. Тіотриазолін добре переноситься та є ефективним і безпечним препаратом у терапії хворих із діагнозом «ІХС: стабільна стенокардія напруження ІІ–ІІІ ФК».
5. В обох групах вірогідне збільшення тривалості фізичного навантаження до появи ангінозного болю й часу фізичного навантаження до появи стійкої депресії сегмента ST підтверджує виявлену антиішемічну стійкість міокарда.
6. У групі Тіотриазоліну було відзначено зменшення частоти шлуночкових і суправентрикулярних екстрасистол, що свідчить про значне поліпшення електрофізіологічних характеристик міокарда.

 Список літератури

1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журнал. — 2000. — № 4. — С. 86-92.
2. Бобров В.О., Кулішов С.К. Адаптаційні ішемічні і реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обгрунтування терапії. — Полтава: Дивосвіт, 2004. — 240 с.
3. Гагаріна А.А. Кардіопротектори метаболічного ряду тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Автор еф. дис… канд. мед. наук. — Сімферополь, 2001. — 20 с.
4. Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки i практики: Зб. наук. ст. — Запоріжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 64-70.
5. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства. — 2006. Частина ІІ // Серце і су дини. — 2006. — № 2. — С. 24-33.
6. Кошля О.В. Особливості системної гемодинаміки та перекисного окислення ліпідів у хворих серцевою недостатністю в процесі їх лікування ділтіаземом, нітретом та тіотриазоліном: Автореф. дис… канд. мед. наук. — Запоріжжя, 2000. — 21 с.
7. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Tиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. — Запорожье, 2005. — 160 с.
8. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. — Харьков: Тор синг, 2000. — 432 с.
9. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. — 2001. — № 3(23). — С. 5-11.
10. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и пато-физиологическое обоснование применения тиотриазолина // Медицина світу. — 2004. — С. 18-20.
11. Сиволап В.Д. Оптимізація терапії післяінфарктної стенокардії тіотриазоліном // Журнал практичного лікаря. — 2003. — № 5. — С. 57-59.
12. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращання. Аналітично-статистичний посібник для лікарів кардіологів, ревматологів, терапевтів, загальної практики / Під ред. В.М. Коваленка. — К., 2004. — 124 с.
13. Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 9.
14. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Загород ний М.І. та ін. Кардіопротектори метаболічної дії: доцільність експериментального і клінічного вивчення // Запорожский мед. журн. — 2003. — № 2. — С. 251-252.
15. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Сто Пинчук А.В., Семененко И.Ф. Влияние тио триазолина на состояние эндотелиальной дис функции и липидно-перекисный дисбаланс при моно и комбинированной терапии с метопро лолом у больных ИБС // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практи ки: Зб. наук. статей. — Запоріжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 245-249.
16. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. — 2005. — 91. — 161-5.
17. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxi dation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ke toacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. — P. 580-586.
18. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabo lic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart. J. — 2004. — 25. — 634-41.
19. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин Н.А., Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике: Метод. рекомендации. — ЗГМУ, 2006. —13 с.

Copyright © 2023, Arterium Corporation